Trabajo fin de máster

Dr. Gonzalo Ros Cervera

Trabajo fin de máster

Durante el curso 2017-2018 estuve cursando un Máster online en Trastornos del espectro autista, organizado por la Universidad de la Rioja y Viguera Ediciones.

Aunque sea una pequeña aportación, quisiera publicar mi trabajo fin de máster, para el que le pudiera ser de utilidad. Aquí abajo copio todo el texto:

Título y nombre del autor 

Título: Medicina de precisión en los trastornos del espectro autista.

Autor: Gonzalo Ros Cervera. 

Índice

Lista de abreviaturas1 

Resumen del trabajo1 

Introducción2 

Objetivos generales y específicos2 

Revisión de antecedentes sobre el tema2 

Aportaciones recientes al tema2 

Análisis y valoración del conocimiento acumulado sobre el tema2 

Conclusiones2 

Referencias2 

Lista de abreviaturas

aCGH: array de hibridación genómica comparada. 

aSNP: array de polimorfismo de un solo nucleótido. 

CI: cociente de inteligencia. 

CNV: variación en el número de copias. 

DI: discapacidad intelectual. 

EEG: electroencefalograma. 

E/I: excitación/inhibición. 

iPSC: células madre pluripotenciales inducidas (“induced pluripotent stem cells”). 

FISH: hibridación fluorescente in situ (“fluorescent in situ hybridization”). 

GABA: ácido gamma-aminobutírico (“gamma-aminobutyric acid”) 

LOH: pérdida de heterocigosidad (“loss of heterozygosity”). 

RMf: resonancia magnética funcional. 

SXF: síndrome de X frágil. 

TEA: trastornos del espectro autista. 

UPD: disomía uniparental (“uniparental disomy”). 

WES: secuenciación del exoma completo (“whole exome sequencing”). 

WGS: secuenciación del genoma completo (“whole genome sequencing”). 

Resumen del trabajo

Los trastornos del espectro autista suponen un complejo sistema de manifestaciones clínicas que requieren de un abordaje multidisciplinar. En ocasiones se asocian trastornos médicos comórbidos que requieren un abordaje farmacológico (Frye & Rossignol, 2014). En la actualidad, no existe ningún tratamiento específico para tratar los síntomas nucleares de los pacientes con trastornos del espectro autista (TEA). El mayor problema, es que los TEA constituyen un grupo muy heterogéneo tanto desde el punto de vista de las manifestaciones clínicas como de los factores etiológicos. La búsqueda de biomarcadores de estratificación, que dividen a un grupo de pacientes en subgrupos con características biológicas comunes, es la base de la llamada medicina de precisión, cuyo objetivo es desarrollar fármacos específicos para subgrupos específicos de pacientes con TEA. No obstante, esta medicina de precisión está aún en sus inicios, pues tiene muchos problemas por resolver: la escasa translación de los resultados en modelos animales a humanos, la incompleta comprensión sobre el mecanismo etiopatogénico de las variantes sindrómicas de TEA, la falta de medidas objetivas en los resultados de los estudios, el efecto placebo, y la falta de estudios longitudinales multicéntricos con una muestra suficiente y homogénea para detectar y estudiar biomarcadores que resulten de utilidad en valorar la respuesta a los tratamientos. 

Introducción

Los TEA constituyen el trastorno del neurodesarrollo más frecuente en la infancia. En la actualidad se estima una prevalencia global en torno al 1-1.5 % (Christensen et al., 2016). Anteriormente se consideraba una enfermedad rara, y este aumento de la prevalencia no tiene aún una explicación clara; probablemente en parte se deba a una mejor caracterización y mejor detección por parte de los profesionales sanitarios y docentes, aunque también es posible que existan factores genéticos de agregación responsables (McCarthy & Hendren, 2009). Afecta en una proporción aproximada de 3:1 en niños (Lai, Lombardo, Auyeung, Chakrabarti, & Baron-Cohen, 2015), y aparece en todos los grupos sociales y étnicos, aunque existe una gran variabilidad en la intensidad y presentación de los síntomas (Mukherjee, 2017). Los síntomas nucleares son la afectación de la comunicación social y la presencia de intereses restringidos. No obstante, existe una gran variabilidad en la expresividad fenotípica, siendo el grado de afectación cognitiva (expresado mediante el cociente de inteligencia o CI) y del lenguaje los factores mejor caracterizados que explican el espectro tan variable de afectación. Además, hasta el 70 % de los pacientes con TEA tienen una o más comorbilidades psiquiátricas, como el trastorno por déficit de atención, el trastorno depresivo, los trastornos del sueño o el trastorno de ansiedad generalizada, entre otros. 

En la actualidad existen 2 clasificaciones internacionalmente aceptadas, la Clasificación Internacional de Enfermedades, actualmente en su versión 11 (CIE-11) y el Manual Diagnóstico y Estadístico de las Enfermedades Mentales (DSM, por sus siglas en inglés), actualmente en su versión 5 (DSM-5). 

En este trabajo usaremos los criterios diagnósticos del DSM-5 (Espín Jaime, del Valle Cerezo Navarro, & Espín Jaime, 2013), que se exponen a continuación (se deben cumplir todos): 

A. Déficits persistentes en la comunicación e interacción social en diversos contextos, no atribuibles a un retraso general del desarrollo, manifestando simultáneamente los 3 déficits siguientes:

  1. Déficits en la reciprocidad social y emocional.
  2. Déficits en las conductas de comunicación no verbal que se usan en la comunicación social.
  3. Déficits en el desarrollo y mantenimiento de relaciones adecuadas al nivel de desarrollo.

B. Patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidas y repetitivas que se manifiestan al menos en 2 de los siguientes:

  1. Habla, movimientos o manipulación de objetos estereotipada o repetitiva (estereotipias motoras simples, ecolalia, manipulación repetitiva de objetos o frases idiosincráticas).
  2. Excesiva fijación con las rutinas, los patrones ritualizados de conducta verbal y no verbal, o excesiva resistencia al cambio (rituales motores, insistencia en seguir la misma ruta o tomar la misma comida, preguntas repetitivas o extrema   incomodidad motivada por pequeños cambios).
  3. Intereses altamente restrictivos y fijos de intensidad desmesurada (como una fuerte vinculación o preocupación por objetos inusuales y por intereses excesivamente circunscritos y perseverantes).
  4. Hiper o hiporreactividad a los estímulos sensoriales o inusual interés en aspectos sensoriales del entorno (aparente indiferencia al dolor/calor/frío, respuesta adversa a sonidos o texturas específicas, sentido del olfato o del tacto   exacerbado, fascinación por las luces o los objetos que ruedan). [Salto de ajuste de texto]

C. Los síntomas deben estar presentes en la primera infancia (pero pueden no llegar a manifestarse plenamente hasta que las demandas sociales exceden las limitadas capacidades).

D. La conjunción de síntomas limita y deteriora el funcionamiento habitual.

La clasificación DSM-5 aporta nuevos elementos respecto a las anteriores (American Psychiatric Association, 2013) : 

  • Se puede especificar la etiología y comorbilidad, tanto si se debe a un factor genético o ambiental conocido, como si se asocia a otro trastorno del desarrollo neurológico o mental (por ejemplo, trastorno por déficit de atención). 
  • Se debe especificar la gravedad actual de los síntomas, desde grado 1 (leve) hasta grado 3 (grave), en función del grado de afectación conductual y de la comunicación social, y del grado de supervisión necesaria. 
  • Se especifica si el TEA cursa o no con: 
    • Déficit intelectual acompañante. 
    • Deterioro del lenguaje. 
    • Catatonía (se debe especificar el código correspondiente). 

Algunas de las críticas que se han hecho a la nueva clasificación son: 

  • Se pierde el diagnóstico de síndrome de Asperger, quedando englobando dentro de los llamados TEA de alto funcionamiento o grado 1. 
  • No existen criterios distintos para hombres y mujeres. 
  • Se basa exclusivamente en criterios conductuales y de comunicación, dejando de lado factores como la inteligencia. 
  • El hecho de agrupar a todos los pacientes bajo el paraguas del término TEA, puede hacer perder de vista el hecho de que existen una gran heterogeneidad, desde casos sindrómicos con un perfil de afectación característico hasta casos leves con inteligencia y lenguaje conservados. 

No existe ningún marcador biológico específico de TEA, por lo que el diagnóstico se basa en criterios clínicos. Se apoya en la recogida de información mediante cuestionarios específicos y test observacionales validados. Además, se deberían cumplir los criterios diagnósticos de la clasificación DSM-5 o del CIE-10.

Una vez tengamos la sospecha diagnóstica, bien a través de una prueba de cribado alterada, o bien por la preocupación de los profesores, padres o cuidadores, deberemos remitir al paciente al neuropediatra, para comenzar el estudio diagnóstico, tanto a nivel biológico-etiológico como psicológico.

A nivel etiológico, no existe en la actualidad un factor o agente causal único, en el sentido que explique la totalidad de los casos de TEA. Se entiende que existen unos genes de riesgo y unos factores ambientales que puedan modular la expresión de estos genes, pero casi cada día aparecen nuevos genes candidatos. Hoy en día se tiende a hacer la distinción entre TEA sindrómico (en el que se describe una causa genética o ambiental como responsable de las manifestaciones clínicas) y no sindrómico (cuando no se describe un factor etiológico claro).  

Ejemplos de TEA sindrómico serían (de la Torre-Ubieta, Won, Stein, & Geschwind, 2016; Lai, Lombardo, Chakrabarti, & Baron-Cohen, 2013) : 

  • Síndrome de X frágil. 
  • Síndrome de Phelan-McDermid. 
  • Síndrome de displasia cortical-epilepsia focal. 
  • Síndrome de Potocki-Lupski. 
  • Síndrome de Cornelia de Lange. 
  • Síndrome de Cohen. 
  • Síndrome de Rett. 
  • Complejo esclerosis tuberosa. 
  • Síndrome de Timothy. 
  • Síndrome de Down. 
  • Fenilcetonuria. 
  • Síndrome CHARGE. 
  • Síndrome de Angelman. 
  • Síndrome PTEN-macrocefalia. 
  • Síndrome de Joubert. 
  • Síndrome de Landau-Kleffner. 
  • Síndrome de Prader-Willi.
  • Síndrome de Smith-Lemli-Opitz. 
  • Neurofibromatosis tipo 1. 
  • Síndrome velo-cardio-facial. 
  • Distrofia muscular de Duchenne. 

Entre los factores ambientales, podemos citar algunos: 

  • Exposición intrauterina a fármacos como el valproato sódico. 
  • Recién nacidos de padres de más edad (riesgo x6 en padres de >40 años respecto a <30 años) (Reichenberg et al., 2006)
  • Recién nacidos prematuros o con muy bajo peso al nacimiento. 
  • Ceguera o afectación visual significativa desde el nacimiento o poco después (Williams, Fink, Zamora, & Borchert, 2014)

Una vez tengamos la sospecha de TEA, se realizará la derivación del niño con sospecha de TEA a un centro específico de diagnóstico y terapia, para realizar un adecuado diagnóstico diferencial con otros trastornos, fundamentalmente con los trastornos específicos del lenguaje. En la actualidad existe gran consenso en que se necesitan pasar al menos una entrevista dirigida a los padres (mediante el ADI-R) (Lord, Rutter, & Le Couteur, 1994) y una observación estructurada del paciente (mediante la escala ADOS-2) (Lord et al., 2000; Loth et al., 2017; McCrimmon & Rostad, 2014).[Salto de ajuste de texto] 

Con respecto al abordaje integral, lo principal para poder ayudar a los pacientes con TEA y a sus familiares es haber hecho una adecuada valoración de sus fortalezas y debilidades, de cara a diseñar un plan de intervención progresivo para mejorar sus habilidades. Así pues, el tratamiento fundamental será psicoeducativo (Ros Cervera, Millá Romero, Abad Mas, & Mulas Delgado, 2011), apoyando en muchas ocasiones de técnicas de modificación de conducta para extinguir las conductas desadaptativas (Myers, Johnson, & American Academy of Pediatrics Council on Children With Disabilities, 2007).

Sólo en casos puntuales, y durante el menor tiempo posible, pueden ser necesarias medicaciones para el control de síntomas que no responden a técnicas psicoeducativas, bien de adaptación del entorno o de modificación de conducta. Entre los medicamentos que están actualmente aprobados por la FDA americana (Food and Drug Administration) para el tratamiento de la irritabilidad en los niños/adolescentes con TEA, sólo aparecen 2 antipsicóticos atípicos, como son la Risperidona y el Aripiprazol (McDougle, Stigler, Erickson, & Posey, 2008). En Europa, tan sólo la Risperidona tiene dicha indicación.

Objetivos generales y específicos 

El presente trabajo tiene los siguientes objetivos: 

  • Objetivos generales: 
    • Describir las teorías etiopatogénicas actuales sobre los TEA. 
    • Describir las principales dianas terapéuticas en investigación actualmente. 
  • Objetivos específicos: 
    • Definir el concepto de biomarcadores de estratificación. 
    • Describir los principales biomarcadores en investigación. 

Revisión de antecedentes sobre el tema 

Los TEA resultan de una compleja interacción entre genes de susceptibilidad, factores epigenéticos y ambientales. Se considera que Leo Kanner, un psiquiatra austriaco que emigró a Estados Unidos, es quien primero publicó un artículo sobre los trastornos autistas, en 1943, haciendo hincapié en el concepto de “madres nevera”, como posible causa del trastorno. Es decir, culpabilizaba de alguna manera a las madres por tener una falta de apego por sus hijos, como el origen de lo que entonces se consideraba la “psicopatología autista”. En cambio, otro psiquiatra austriaco de la misma época, Hans Asperger, consideraba el autismo como un rasgo de personalidad heredado, con lo que introducía el concepto de la base genética de los TEA (Chown & Hughes, 2016; Robison, 2017)

En general, el pronóstico es muy variable, siendo en general mejor en los casos de presentación inicial menos severa. En estudios longitudinales en adultos se ha visto que la evolución es “mala” o “muy mala” en el 58 % de los casos (Howlin, 2003). Actualmente, se consideran factores pronósticos la edad, el sexo, y el nivel de inteligencia y lenguaje, pero evidentemente esto es diferente también según sea la etiología del TEA, si esta es conocida. 

En efecto, la base genética de los TEA es algo indiscutible, puesto que el riesgo de TEA aumenta al 4-10 % entre los hermanos, hasta el 30 % en los gemelos no idénticos y entre un 36-96 % en gemelos idénticos. El problema del estudio de la base genética en los TEA es que estos, como muchos de los trastornos del neurodesarrollo, no siguen una herencia clásica mendeliana, sino que se basan en mutaciones y variaciones genéticas múltiples modificadas por factores epigenéticos. Los avances en genética han sido exponenciales en las últimas décadas, puesto que hasta hace relativamente pocos años se disponía tan sólo del estudio del cariotipo y de la mutación del gen FMR1 para el diagnóstico del síndrome de X frágil (SXF). Otras técnicas usadas en el estudio de los TEA y de la discapacidad intelectual (DI) en general han sido la amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA, por sus siglas en inglés) o la hibridación fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés). Así, por ejemplo se solicitaban estudio de FISH comerciales con sondas para algunos síndromes conocidos, o MLPA dirigidos a regiones subteloméricas. Con estas técnicas diagnósticas, se obtenía un rendimiento en torno al 3-4 % en caso de TEA y/o DI. 

Desde la década de 1990 se viene usando la técnica conocida como array-CGH o aCGH (matriz de hibridación genómica comparada, en inglés “Comparative Genomic Hybridization”). También se conoce como cariotipo molecular. Esta técnica, basada en los mismos principios de la FISH, consiste en analizar las variaciones en el número de copias (CNV, por sus siglas en inglés) del ADN genómico de una muestra en comparación con una muestra de referencia, sin necesidad de un cultivo celular. Esta técnica tiene sus limitaciones, ya que sólo detecta duplicaciones o deleciones de material genético por encima del tamaño de la sonda utilizada (resolución), pero no detecta mutaciones puntuales que no afecten al número de copias, mosaicismos en proporciones menores del 20-30 %, estados de poliploidía, o reordenamientos cromosómicos equilibrados (como translocaciones equilibradas e inversiones). Otro problema es la interpretación a la hora de valorar los cambios en el número de copias no claramente asociados a patología (las CNV se clasifican en patogénicas, cuandos están relacionadas con patología, probablemente benignas, si no hay relación descrita con patología, o de significado incierto, cuando no hay descritos casos como patológicos o benignos) (Repáraz Andrade & Torreira Banzas, 2015).  

Otro tipo de array son los aSNP (“single nucleotide polymorphism”, polimorfismo de un solo nucleótido), que estudian las variaciones en la secuencia de ADN que afectan a una sola base. La ventaja de estos estudios es que, además de ganancias y pérdidas, pueden detectar la pérdida de heterocigosidad (LOH, por sus siglas en inglés) sin cambio en el número de copias (es decir, se pierde una de las dos copias del gen, debido a la duplicación de la copia materna o paterna). Se conoce también como disomía uniparental (UPD, por sus siglas en inglés) (O’Keefe, McDevitt, & Maciejewski, 2010), y es el mecanismo que ocurre, por ejemplo, en el síndrome de Prader-Willi (UPD15 de origen paterno) o en el síndrome de Angelman (UPD15 de origen materno). 

Mediante el uso de estas técnicas de cariotipo molecular, el rendimiento diagnóstico en casos de DI, TEA o múltiples malformaciones congénitas se ha visto elevado hasta un 15 % (Ho et al., 2016; Miller et al., 2010; Moeschler, Shevell, & Committee on Genetics, 2014). En el caso específico de los TEA, se ha visto que en el caso de los llamados “TEA complejos” (con hallazgos adicionales, como microcefalia, epilepsia, anomalías congénitas o rasgos dismórficos), este porcentaje puede verse elevado hasta un 30 % (Schaefer, Mendelsohn, & Professional Practice and Guidelines Committee, 2013)

Nuevas técnicas genéticas han venido a incorporarse desde finales de la década de los 2000; se trata de las técnicas conocidas como secuenciación de exoma completo (WES, por sus siglas en inglés) y la secuenciación del genoma completo (WGS, por sus siglas en inglés). Se basan en una evolución de la técnica de Sanger, que es el método estándar para analizar una posible mutación genética. Con los avances bioinformáticos se ha podido llegar a las técnicas conocidas como de secuenciación masiva, en la que se leen cientos de veces grandes cadenas de ADN de manera que se pueden detectar variaciones en el código genético de no, o en el caso del estudio de los progenitores (estudio de trío), confirmar la heredabilidad del trastorno. En la técnica WES se secuencia sólo la secuencia genética que codifica para las proteínas de un organismo, mientras que el la WGS se secuencia la totalidad del código genético (Sener, Canatan, & Ozkul, 2016)

Aportaciones recientes al tema 

Los estudios más recientes sobre la etiopatogenia de los TEA nos han permitido conocer su gran complejidad y heterogeneidad. Las teorías actuales hablan de un “background” genómico, compuesto de múltiples CNV comunes (presentes en población sana) de bajo riesgo, que servirían o no de tampón o “buffer” ante la aparición de una CNV rara de alto riesgo, modificando por ejemplo la transmisión sináptica. Estos genes de riesgo estarían implicados en la modulación de la formación y función de las sinapsis, en el remodelamiento de la cromatina y en la transcripción, así como en la síntesis y degradación de proteínas y señalización de receptores. Esta modificación en el funcionamiento sináptico podría afectar al balance entre la excitación (fundamentalmente mediada por glutamato) y la inhibición (mediada sobre todo por el ácido gamma-aminobutírico, GABA), fundamentalmente mediante un exceso de estimulación en determinado circuitos corticales (Loth, Murphy, & Spooren, 2016). La teoría del desequilibrio excitación/inhibición (E/I) es una de las más estudiadas y aceptadas desde el punto de vista fisiopatológico. La función del GABA es inicialmente excitatoria al nacimiento, pero va cambiando a una función inhibitoria progresivamente en el recién nacido. Este cambio, al menos en parte, no se produce en individuos con TEA, como tampoco se ha visto en modelos animales de SXF o en ratones afectados con ácido valproico intraútero (Ben-Ari, 2015)

El hecho de conocer el defecto genético supuestamente responsable de un caso de TEA, aunque aumenta nuestro conocimiento sobre la etiopatogenia, no es indicativo de poder disponer de tratamientos más eficaces. Esto se ha visto en recientes estudios en el caso del SXF, en los que se han usado antagonistas del receptor de glutamato (RG7090 y mavoglurant) o agonistas GABA-B (arbaclofen), sin obtener resultados significativos respecto a placebo (Veenstra-VanderWeele et al., 2017). Es decir, existe una evidente falta de translación entre los modelos moleculares y animales a los modelos clínicos con niños y adolescentes. Además, muchos de los potenciales tratamientos quizá deberían ser usados en fase más tempranas del desarrollo, o quizás incluso intraútero, porque no sabemos realmente si las alteraciones producidas por los genes de riesgo han actuado ya en esas fases tempranas, y los tratamientos farmacológicos administrados posteriormente no van a poder modificar esas sinapsis y circuitos cerebrales afectados. Esto lleva también a grandes consideraciones éticas, pues en general los fármacos son probados primero en adultos para comprobar su seguridad.  

Otro factor a tener en cuenta en la valoración de los efectos de los tratamientos es el efecto placebo, que en ensayos con medicamentos en TEA se estima con un tamaño de efecto moderado (Masi, Lampit, Glozier, Hickie, & Guastella, 2015). En efecto, el hecho de participar en un ensayo clínico aumenta el seguimiento de los pacientes y sus familias, lo que repercute claramente en la sensación subjetiva de “mejoría” que puedan experimentar. También es un problema la falta de selección de adecuados “marcadores de respuesta”, quizá por el aún escaso conocimiento en la relación entre los mecanismos a nivel molecular, neuroanatómico y cognitivo, de manera que se seleccionan escalas de comportamiento como medida del objetivo primario de un estudio, sin saber a ciencia cierta si el fármaco en cuestión puede modificar ese síntoma medido. De manera análoga, es como si probáramos un fármaco hipolipemiante, y nos basáramos sólo en el efecto sobre los niveles de colesterol, sin saber si a la larga disminuye la mortalidad o no respecto a un placebo. 

Así pues, la medicina de precisión consiste en un nuevo enfoque encaminado a identificar tratamientos diana en base al conocimiento de la patofisiología subyacente y combinar el tratamiento con un diagnóstico mediante biomarcadores de estratificación para seleccionar o excluir pacientes para dicho tratamiento. Los biomarcadores se definen como “una característica que se mide y evalúa de una manera objetiva como indicador de un proceso biológico normal, un proceso patogénico, o una respuesta farmacológica a una intervención terapéutica” (Biomarkers Definitions Working Group., 2001). Los biomarcadores de estratificación dividirán pues a grupos de pacientes en subgrupos con características biológicas compartidas. Estos a su vez pueden ser, desde el punto de vista de interés clínico, de valor pronóstico (si valoran la progresión esperada del trastorno) o de valor predictivo (si estiman la probabilidad de respuesta a un determinado tratamiento). 

En este sentido, de cara a caracterizar mejor a las poblaciones de individuos con TEA han surgido diversas iniciativas, entre ellas una americana (“NIMH Autism Biomarker Consortium-Clinical Trials”) y una a nivel europeo conocida como LEAP (“Longitudinal European Autism Project”), que ha estudiado a cerca de 800 participantes (437 con TEA y 300 controles), tanto adultos como niños y con CI en el rango normativo y otros con DI (Loth et al., 2017). En esta cohorte (en realidad se divide en 4 cohortes) se obtienen numerosos parámetros, que se agrupan por categorías en el siguiente protocolo de estudio: 

  • Diagnóstico clínico. 
  • Medidas dimensionales de los síntomas de TEA. 
  • Comorbilidades. 
  • Antecedentes médicos o psiquiátricos. 
  • Perfil cognitivo y psicológico. 
  • Test cognitivos como parte de la batería de seguimiento visual. 
  • Seguimiento visual. 
  • Neuroimagen. 
  • Electroencefalograma (EEG). 
  • Muestras biológicas. 
  • Valoración de síntomas clínicos y cognición en ambos padres biológicos. 

En este estudio se reclutaba a los pacientes mediante el uso de bases de datos locales y mediante anuncios en escuelas o iglesias. Los padres que firmaban el consentimiento acudían con sus hijos a 2 visitas presenciales en los centros de investigación. El resto de test se pasaban de manera online y se completaba con entrevistas telefónicas. Además de los test diagnósticos y cognitivos, tanto a los pacientes/controles como a los progenitores, se realizaban las siguientes pruebas: 

  • Estudio de neuroimagen: RM cerebral estructural, RM funcional (RMf) e imagen por tensor de difusión (DTI). Mediante estas técnicas se hicieron estudios de volumetría cerebral y de conectividad (tanto intrínseca de la sustancia gris como de las vías largas y cortas de la sustancia blanca). Los estudios de RMf, mediante el uso de pruebas cognitivas para valorar diversas funciones ejecutivas, permitieron estudiar diversas regiones cerebrales y los neurotransmisores implicados. También se hicieron estudios de RMf en estado de reposo, que sirven para caracterizar mejor los patrones de conectividad cerebral. Existen otras iniciativas en este sentido, como la canadiense POND (“Province of Ontario Neurodevelopmental Disorders Network”) (Sussman et al., 2015) o la multicéntrica ABIDE (“Autism Brain Image Data Exchange”) (Di Martino et al., 2014) 
  • Recogida de muestras biológicas: sangre, orina y saliva para estudios bioquímicos y genómicos, muestras de pelo para la obtención de células madre pluripotenciales inducidas (iPSC). Dentro de los marcadores bioquímicos descritos encontramos alteraciones en el sistema inmune, en la función mitocondrial, en vías de estrés oxidativo y en múltiples neurotransmisores (el más replicado es la elevación de serotonina, presente en un 27 % de los individuos con TEA) (Hwang, Mohamed, & Brašić, 2017). A nivel genético, se estudió mediante WES al sujeto y a sus progenitores (y hermanos cuando había alguno afectado), de cara a estudiar las variantes de riesgo heredadas o de novo. 
  • Estudio de seguimiento visual: mediante herramientas informáticas se estudia a dónde dirigen la mirada los sujetos con TEA y los controles cuando se les muestran imágenes con rostros y objetos. 
  • Medidas neurofisiológicas: mediante el estudio del EEG tanto en estado de reposo como realizando diversas pruebas cognitivas, tanto auditivas como visuales. Esto permite no sólo caracterizar las diferentes frecuencias (sub-delta hasta gamma) en las distintas regiones cerebrales, como medida del desequilibrio E/I. 

Análisis y valoración del conocimiento acumulado sobre el tema 

A pesar de todos los avances en el conocimiento de las bases fisiopatológicas del autismo, el diagnóstico de los TEA se sigue basando hoy en día en un conjunto de síntomas. Recientes iniciativas, como la de los criterios de dominio de investigación del Instituto Nacional de Salud Mental de EEUU pretenden una mejor caracterización sintomática de los trastornos mentales de cara a una mejor investigación, dado que no todos los individuos con TEA desarrollan los mismos síntomas (Cuthbert & Insel, 2013). Hasta la fecha, no se ha encontrado un marcador biológico fiable que nos sirva para el diagnóstico. En cambio, los conocimientos en genética molecular y los ensayos en iPSC han permitido caracterizar mejor las vías comunes fisiopatológicas alteradas en los individuos con TEA, lo que sin duda llevará a una mejor categorización en subgrupos mediante biomarcadores de estratificación, que permita una medicina de precisión con tratamientos dirigidos a revertir los mecanismos moleculares alterados (Lacivita, Perrone, Margari, & Leopoldo, 2017)

Se conocen ya múltiples anormalidades a nivel neurocognitivo y neurobiológico en los pacientes con TEA, que se saben que son debidas a una confluencia entre factores de riesgo genéticos y ambientales, que convergen en la afectación de un número más pequeño de vías moleculares comunes, que afectan como hemos visto a la síntesis de proteínas, la función sináptica y la modulación neuroinmune, lo que lleva a una alteración en el desarrollo y función de los circuitos cerebrales. 

Los más recientes modelos humanos in vitro de TEA usando células iPSC (en lugar de los clásicos modelos en ratones) muestran el camino de posibles biomarcadores que puedan conducir a tratamientos dirigidos. En la siguiente tabla se exponen sus principales hallazgos en modo resumido (de la Torre-Ubieta et al., 2016)

SíndromeGen claveMecanismo sugeridoPosible tratamiento
TEA CHD8 Regulación de múltiples genes relacionados con TEA No disponible 
Síndrome de Phelan-McDermid SHANK3 La expresión reducida de SHANK3 produce una disfunción de la sinapsis excitatoria Expresión de SHANK3: aumenta la amplitud y frecuencia de los potenciales excitatorios IGF-1: promueve la maduración sináptica 
Síndrome de Rett MECP2 Disregulación en la expresión de MECP2 Expresión de MECP2: aumento del número de sinapsis IGF-1: aumento del número de sinapsis Gentamicina: aumento de MECP2 y del número de sinapsis 
Síndrome de Timothy CACNA1C La falta de inactivación del CACNA1C produce disregulación de la señalización mediada por Ca2+, disregulación de la expresión génica y aumento de catecolaminas en una subpoblación de neuronas corticales Roscovitina: aumento de las neuronas TH+. 

IGF-1: factor de crecimiento derivado de la insulina-1. TH+: tirosina-hidroxilasa positivas. 

Conclusiones 

Nuestro conocimiento de los TEA está avanzando en muchos aspectos, aunque parece en ocasiones que a medida que conocemos más datos, más compleja parece la etiopatogenia y los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a las manifestaciones de los individuos con TEA. No obstante, el hecho de poder caracterizar mejor a los distintos subgrupos de TEA en base a sus mecanismos etiopatogénicos abre la puerta al posible desarrollo de nuevas dianas terapéuticas, mediante la modulación de la expresión de algunos genes o mediantes fármacos que modulen el balance E/I de manera más precisa en determinados circuitos cerebrales. No hay que olvidar la importancia de una adecuada caracterización sintomático y una adecuada exploración neurológica y dismorfológica, de cara a establecer mejor las características fenotípicas de los diferentes subgrupos de TEA. 

Referencias 

American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5 (5th ed.). Washington, D.C: American Psychiatric Association. 

Ben-Ari, Y. (2015). Is birth a critical period in the pathogenesis of autism spectrum disorders? Nature Reviews. Neuroscience16(8), 498–505. doi:10.1038/nrn3956 

Biomarkers Definitions Working Group. (2001). Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clinical Pharmacology and Therapeutics69(3), 89–95. doi:10.1067/mcp.2001.113989 

Chown, N., & Hughes, L. (2016). History and first descriptions of autism: asperger versus kanner revisited. Journal of Autism and Developmental Disorders46(6), 2270–2272. doi:10.1007/s10803-016-2746-0 

Christensen, D. L., Baio, J., Van Naarden Braun, K., Bilder, D., Charles, J., Constantino, J. N., … Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2016). Prevalence and Characteristics of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years–Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2012. MMWR. Surveillance Summaries : Morbidity and Mortality Weekly Report. Surveillance Summaries / CDC65(3), 1–23. doi:10.15585/mmwr.ss6503a1 

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